Table des matières

  3.3 Anomalies enzymatiques et génétiques        3.5 Syndrome métabolique

3.4 Hyperinsulinémie, insulino-résistance, dyslipoprotéinémie

L’excès de sécrétion androgénique peut provoquer un OPK et est étroitement lié à l’induction d’un SPOK. Toutefois, une nette augmentation de sécrétion d’insuline témoignant d’une hyperinsulinémie est manifestement essentielle pour l’apparition d’un SPOK. Les interactions entre ces phénomènes sont fort étroites, dans la mesure ou l’hyperinsulinémie induit une augmentation de la production d’androgènes. L’hyperinsulinémie stimule d’une part la sécrétion de LH et d’autre part, par l’intermédiaire d’une hyper-sensibilité de la corticosurrénale à l’ACTH (hormone corticotrophine de l’hypophyse), engendre une production surrénale accrue d’androgènes. D’autre part, l’hyperandrogénie renforcera à son tour l’hyperinsulinémie. Si on établit un diagnostic d’ovaires polykystiques lorsque l’hyperinsulinémie et l’insulino-résistance sont déjà installées, il sera rétrospectivement souvent impossible de définir, en cas de perturbations fonctionnelles discrètes, si ces troubles métaboliques sont à l’origine des OPK ou en sont les conséquences.
On a observé chez plus de 60% des patientes atteintes de SPOK de graves perturbations du métabolisme de l’insuline et du glucose se traduisant par une hyperinsulinémie et une insulino-résistance. Les concentrations de glucose par contre sont encore dans la norme au début des troubles. A ce stade, les concentrations d’insuline à jeun peuvent parfaitement circuler au niveau de la norme et ne s’élever à une valeur pathologique que sous l’effet d’une hausse externe de glucose (test, alimentation sucrée). Si le diagnostic se base uniquement sur le dosage des concentrations à jeun, 70% de perturbations précoces seront ignorées, perturbations qui pourraient encore très bien répondre à une thérapeutique appropriée et relativement simple (régime diététique, sport, réduction pondérale) (A. Dunaif).

Des études sur l’étiologie des mécanismes de déclenchement d’une hyperinsulinémie/ insulino-résistance ont révélé toute une série de résultats d’un fort intérêt. On a en effet constaté que chez les patientes atteintes de SPOK, il n’y avait ni déficit au niveau des récepteurs d’insuline, ni de perturbations de la liaison de l’insuline à son récepteur, ni d’incapacité fonctionnelle du récepteur. Des troubles aussi massifs du récepteur d’insuline ne se manifestent qu’en présence d’une hyperinsulinémie extrême, associée à une détérioration ou une incapacité fonctionnelle génétiquement déterminées des récepteurs d’insuline (syndrome de Laron, syndrome de Leprechaun).

Chez de nombreuses patientes atteintes de SPOK, c’est la transmission de signal de l’insuline, donc une réaction chimique, qui est perturbée au niveau du récepteur: au lieu de la phosphorylation normale de tyrosine, on observe une phosphorylation de sérine entraînant une activation divergente des étapes consécutives, qui normalement devraient déboucher sur une activation de l’absorption du glucose. La phosphorylation de sérine ne permettra pas cette absorption du glucose par la stimulation de la cascade de kinase activée par des mitogènes (kinase MAP), mais induira, outre d’autres effets de l’insuline, des processus prolifératifs (divisions cellulaires, croissance tissulaire).

Quels sont les mécanismes responsables de cette interversion de la phosphorylation des récepteurs? L’équipe de recherche de Dunaif a pu acquérir des indices assez fondés pour affirmer que le responsable devait être un facteur ancré sur la membrane cellulaire. De récentes recherches ont révélé qu’en présence d’une hyperinsulinémie, on remarquait une production insuffisante d’un protéoglycane contenant du D-chiro-inositol, qui, en tant que protéoglycane ancré sur la membrane, peut correspondre à la thèse énoncée par Dunaif. Cette insuffisance est impliquée, du moins dans certains cas, dans le développement d’une résistance à l’insuline. On a réussi en tout cas à venir à bout de l’insulino-résistance par administration de D-chiro-inositol (Nestler et al. N. Engl. J. Med. 340 (1999) 1314-1320). L’équipe de recherche de Nestler n’a cependant pas procédé à une étude des récepteurs, de sorte qu’il n’est pas encore définitivement prouvé si l’interversion de la phosphorylation du récepteur d’insuline est véritablement imputable à l’action du protéoglycane.
Si l’hyperinsulinémie est sévère ou persiste depuis une période assez longue, des processus prolifératifs peuvent se développer sur l’épiderme par activation des voies réactives de la kinase MAP, processus qui génèrent une Acanthosis nigricans. Cette affection cutanée kératosique papillomateuse (en forme de verrue) est caractérisée par des plaques grises ou brunâtres localisées au niveau des aisselles, de l’aine, des coudes, de la nuque, du cou et/ou de la vulve. Cette dermatose ne doit pas être considérée seulement comme un problème esthétique, car il s’agit d’une lésion pré-cancéreuse qui requiert une surveillance stricte aussi longtemps que persiste l’hyperinsulinémie. L’hyperinsulinémie est également à l’origine d’une prolifération des cellules musculaires lisses des parois vasculaires. – A ce propos, il est important de savoir que des concentrations normales d’insuline n’engendrent pas de processus prolifératifs.

A partir de cultures de cellules de la thèque prélevées sur des patientes atteintes de SPOK, J.E. Nestler a pu démontrer que l’insuline et le facteur de croissance 1 (IGF-1) semblable à l’insuline stimulaient la conversion de progestérone en 17a-hydroxy-progestérone et en testostérone. Si l’insulinémie est encore normale et si la cascade de réactions nécessaires à la conversion de progestérone en androstènedione/testostérone dans les cellules de la thèque puis en estrone/estradiol dans celles de la granulosa n’est pas altérée, l’effet stimulant de l’insuline pourra entièrement être compensé par l’organisme.

En cas d’hyperinsulinémie manifeste, il n’y a par contre aucune possibilité de compensation. Elevés en permanence, les taux d’insuline aggravent ou déclenchent même l’hyperandrogénie.

L’hyperinsulinémie passe sans transition à une insulino-résistance, à partir de laquelle se développe un diabetes mellitus de type II lorsque les réserves fonctionnelles des cellules bêta du pancréas sont épuisées. Effectivement, les fonctions des cellules bêta pancréatiques sont altérées très précocement au cours de l’évolution d’OPK et de SPOK, phénomène prouvé par des concentrations sériques élevées de proinsuline.

Les perturbations métaboliques sont à l’origine d’une diminution des capacités énergétiques corporelles, de sorte que les activités physiques sont de plus en plus limitées. Les fortes concentrations d’insuline ont également pour effet de perturber la perception de faim et de satiété, ce qui implique une alimentation plus ou moins incontrôlée. La conséquence est le développement d’une adiposité/obésité, observée chez la majorité des patientes atteintes d’insulino-résistance.

  3.3 Anomalies enzymatiques et génétiques        3.5 Syndrome métabolique